肥胖的“症结”可能在于你的脑。中国科学院上海生命科学研究院郭非凡研究员领衔的科研团队日前在国际学术刊物《糖尿病》杂志上发表论文，发现下丘脑POMC神经元调控肥胖的新机制。专家认为，该研究揭示了下丘脑POMC神经元中激活转录因子4（ATF4）在调节机体能量平衡和脂质代谢的新功能，为肥胖和相关代谢性疾病的治疗提供了潜在的药物作用靶点。
肥胖对人类健康有着巨大威胁，是由于能量摄入和能量消耗不平衡导致的。在中枢神经系统中，下丘脑对机体能量平衡起着关键的调节作用。在下丘脑弓形核（ARC）中，含有两类调节能量代谢的神经元：一类是促进食欲的刺鼠肽相关蛋白（AgRP）神经元，另一类是抑制食欲的阿黑皮素原（POMC）神经元。POMC神经元通过释放阿黑皮素原的剪切产物促黑激素（alpha-MSH），一方面抑制食欲，通过调节交感神经系统的兴奋性来影响机体的能量耗散。探究下丘脑中特定神经元如POMC神经元调控机体能量平衡的机制，将为肥胖的治疗提供重要的理论支撑。
在郭非凡研究员的指导下，博士生肖育众等利用组织特异性基因敲除技术，在小鼠POMC神经元中特异性敲除ATF4基因后，发现这些失去了ATF4基因的小鼠明显瘦了，机体的胰岛素敏感性、瘦素敏感性和能量耗散水平都提高了，即使高脂饮食，也不会胖、不会患糖尿病。这一实验提示，治疗肥胖及相关代谢性疾病的新药物靶点可能就在这儿了。
在研究中，科研人员进一步对其作用机制的探究发现，ATF4基因可以结合到ATG5基因的启动子上直接调控其表达，于是科研人员构建了POMC神经元中ATF4基因和ATG5基因的双敲小鼠。通过对其表型分析发现，双敲小鼠可以逆转ATF4单基因敲除小鼠变瘦的表型。最终证实ATF4/ATG5在下丘脑POMC神经元中调节机体能量平衡和脂质代谢有着重要的功能。
